新冠口服藥終結疫情是怎麼回事，如果一個國家已經能夠用疫苗有效地控制疫情，那藥物起到的就只是查漏補缺、救助少數嚴重患者的輔助效果。新冠口服藥終結疫情是怎麼回事。
新冠口服藥終結疫情是怎麼回事1
近期，兩款分別來自藥企默沙東和輝瑞公司的新冠口服小分子藥物受到熱議。
默沙東公司在10月1日公告 [1] 稱，其和Ridgeback共同開發的藥物molnupiravir（莫那比拉韋），可降低新冠患者住院或死亡風險50%；11月5日，輝瑞公佈了paxlovid（帕克斯洛維德）的三期臨牀研究結果 [2]，顯示輕中度新冠患者在確診三天內服用該藥，其住院或死亡風險可降低約89%。
兩家公司均憑藉上述藥物的中期分析結果提前中止臨牀試驗，並向監管部門提交兩款藥物的上市申請，其中英國已經批准molnupiravir上市，用於治療輕中度新冠患者。
對於動輒需要花費數十年的新藥研發領域，molnupiravir和paxlovid的進展速度堪稱奇蹟，也引發了資本市場的 “狂歡”。
伴隨各自新冠藥物臨牀試驗的積極結果，默沙東與輝瑞的股價消息公佈當天均大幅上漲。但在輝瑞公佈Paxlovid臨牀試驗結果當天，默沙東股價收跌約9.9% | 圖源：谷歌
伴隨新冠藥物臨牀試驗的積極結果，默沙東與輝瑞的股價在公佈消息的當天均大幅上漲。
醫藥界也對這兩款口服新冠藥物，尤其是paxlovid的試驗結果，給出了積極的評價。
上海微境生物CEO謝雨禮博士肯定了口服抗病毒藥物的便捷性和經濟性。一直在關注新冠藥物研發的周葉斌博士也認爲，這些優勢使得口服新冠藥物有機會在全球供應問題上比疫苗有更好的公平性。
不過，除了上市公司公告中的披露，兩款藥物目前均尚未有經同行評議的完整論文發佈。亦有多位科學家和醫生向《知識分子》表示，由於已知的臨牀試驗信息較少，暫無法對兩款藥物的具體臨牀表現進行分析。
浙江大學生命科學研究院教授王立銘則在專欄文章 [3] 表示，就新冠疫情而言，如果一個國家已經能夠用疫苗有效地控制疫情，那藥物起到的就只是查漏補缺、救助少數嚴重患者的輔助效果，而不是決定性的作用。
美國亞利桑那大學藥學院藥理及毒理系副教授王俊認爲，新冠病毒有很多的載體，（新冠病毒）至少在剩下5~10年是不太可能消失，但是我們可以利用藥物大大降低住院率，大大降低死亡率，開發新的藥物就起到了它的作用。
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在新冠大流行持續近兩年之後，醫生們發現，他們手上的武器依然不多：治療新冠的藥物要麼並不直接對付新冠病毒、說不清楚療效；要麼需要注射給藥，只能在醫療機構使用。而對於在感染者中佔大多數的、無需住院的輕症中症感染者來說，並沒有便捷、便宜、易得的口服藥。
《自然》雜誌寫道，起初，這方面的探索主要集中在已有的“老藥”中搜尋，找到最有效的一款是地 塞米鬆，它是一種旨在抑制病情最嚴重人羣過度炎症反應的類固醇藥物。雖並未獲批用於新冠，但它被廣泛用於治療病情最嚴重的新冠患者，它將使用呼吸機的重症患者的死亡風險降低了三分之一。
而類似地 塞米鬆，羥氯喹、法莫替丁等“老藥新用”很多都被證實有一些作用，也用在臨牀治療中，但只對某些患者表現出較好療效，且因毒性較大或機制不清，都不能算作特效藥。
還有一些製藥公司和研究團隊盤點自己“庫存”中可能對新冠病毒有用的化合物，這些雖然並非爲新冠而設計，但至少在機制上可以說得通。這類藥物中目前獲得美國FDA批准的，只有吉利德公司的瑞德西韋，它需要注射使用。在Ⅲ期臨牀試驗中，研究人員發現，與安慰劑相比，瑞德西韋可將住院患者的總體恢復時間縮短5天。
美國現在大約有一半的新冠住院患者接受瑞德西韋治療。但有醫生說，不管患者是否接受該治療，臨牀中他們往往恢復得很慢。
英國藥品與保健品管理局11月4日宣佈，已批准美國默克公司研發的口服抗新冠藥物莫那比拉韋用於輕度至中度症狀的新冠患者，這些患者有至少一個惡化爲重症的風險因素，包括肥胖、年齡超過60歲、糖尿病和心臟病等，成爲全球面世的首款抗新冠口服藥物。
據瞭解，莫那比拉韋由默克公司和美國裏奇巴克生物醫藥公司聯合研發，是一種針對RNA病毒的小分子廣譜抗病毒口服藥，可抑制新冠病毒複製。其最初是針對委內瑞拉馬腦炎病毒的藥物，研究發現其對SARS、MERS等冠狀病毒有效，後轉化成爲新冠特效藥。
默克公司10月初公佈的Ⅲ期臨牀試驗中期分析數據顯示，該藥物可將輕度至中度症狀新冠患者的住院或死亡風險降低約50%。“Molnupiravir這個名字是以‘雷神之錘’Mjollnir來命名的。這款藥物是一種對抗新冠病毒的錘子，不管新冠病毒會進化出什麼樣的變種。”默克公司全球研發主管這樣介紹。
英國藥品與保健品管理局發佈的公報提到，英國監管機構和政府的獨立專家顧問組“人用藥品委員會”對其安全性、質量和有效性進行了嚴格審查，使其成爲首個獲批治療新冠感染的口服抗病毒藥物。公報援引英國衛生大臣賽義德·賈維德的話說，對於最脆弱的和免疫抑制的患者，批准該藥將“改變遊戲規則”，這部分人將很快能夠接受突破性治療。
此外，歐洲藥品管理局10月5日已表示，將考慮開始對莫那比拉韋進行快速審批。默克公司10月已向美國食品和藥物管理局提交了該藥物的緊急使用授權申請。而印度尼西亞也正在對其進行審查。印尼衛生部長Budi Gunadi Sadikin表示，印尼計劃在12月購買60萬至100萬劑，並表示國有和私營企業已被邀請申請專利許可，以便在國內生產這種藥片。
不過，清華藥學院院長、全球健康藥物研發中心主任丁勝提醒，對於莫那比拉韋，還有一點要注意，因爲其作用機理本身，它存在誘導人體細胞突變的風險。儘管目前在默克的`試驗中還沒有觀察到該現象，而且一個療程是服藥5天，風險要低一些，但它的確是一個還未被徹底瞭解的風險。
繼默克開發出Molnupiravir一個月後，美國時間11月5日，輝瑞也宣佈開發出了一款口服新藥PAXLOVID，並公佈了它II/III期臨牀中期試驗的結果：可以降低重症與死亡達到89%。而莫那比拉韋當時的實驗結果顯示，重症/死亡風險可以降低約50%。
輝瑞Paxlovid和莫那比拉韋一樣，都是針對新冠輕症但有演變成重症危險因素的病人。目標都是讓輕症病人在家療養時能夠自行口服用藥，減輕醫院負擔。
但與默克的新冠口服藥不一樣的是，輝瑞公司的抗新冠病毒藥片爲複方製劑。Paxlovid是一個組合藥：小分子PF-07321332（以下簡稱“332”）+抗HIV藥物利托那韋，後者的目的是減緩 “332”在體內的代謝或分解，以使其在體內保持較高的濃度來對抗病毒。治療過程爲，一次吃兩片“332”加一片利托那韋，每天吃兩次，連續五天。
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輝瑞口服藥的效果怎麼樣呢？
它的三期臨牀試驗是在沒有接種疫苗的感染者中做的，這些感染者要求至少有一個導致重症風險增加的因素，在症狀出現5天之內開始用藥。最主要的臨牀試驗有效性終點是在28天內觀察轉爲重症或死亡的風險。
根據輝瑞現在公佈的結果，在症狀出現3天內使用Paxlovid的受試者共有389人，只有3人需要住院，沒有死亡，住院率是0.8%。對應的安慰劑組是385人，27人住院，其中7人死亡，住院或死亡的比例是7%。相對風險降低89%，可以說是非常好的效果。
如果是看症狀出現5天內開始使用藥物的。Paxlovid組住院率1%，安慰劑組住院或死亡率是6.7%，相對風險降低的值與3天內用藥的差別不大，可見用在早期有效不是說非要症狀出現一兩天用，這對於實際應用是非常重要的，畢竟等確診也需要時間。
從安全性來看，現在有1881人的數據。和治療相關的不良反應在藥物組是19%，安慰劑組是21%。嚴重的不良反應在藥物組是1.7%，安慰劑組是6.6%，因爲不良反應中斷治療的，在藥物組是2.1%，安慰劑組4.1%。
總的來看，Paxlovid安全性與有效性數據都不錯。安全性上，很少有人無法耐受治療，有效性上也是非常高效地降低了住院或死亡的風險。
再說說大家最關心的問題之一，Paxlovid對突變病毒株有效嗎？
輝瑞沒有提到是否對受試者做了病毒基因組測序，所以我們不知道試驗中有哪些突變株。但這個三期臨牀試驗是在2021年7月開始的，當時Delta已經成爲全世界最主流的新冠病毒株，所以可以推測試驗中肯定有不少Delta感染者。加之這個三期試驗的受試者來自南北美歐亞非五大洲，展現出的有效性應該基本涵蓋了全球的主要突變株。
此外，新冠突變株如Delta等，起影響的突變位點主要在S蛋白上，S蛋白上的突變可能導致免疫逃逸。但Paxlovid這樣的口服抗病毒藥作用位點並不在S蛋白，因此可以從藥物機理上推測，Delta等突變對它的有效性不會有太大影響。
